免疫太强也是罪过！细胞疗法的另一应用：诱导免疫耐受
文章发布于：2022-01-19 06:20:39
大家都熟知，免疫系统是身体的卫士。而免疫细胞是其中不可或缺的重要一环，一方面识别和清除外来入侵的细菌、病毒等，另一方面也会将体内发生突变的肿瘤细胞、衰老细胞、凋亡细胞或其他有害成分清除掉。在维护人体健康中，免疫细胞是立了大功的！
然而，世间任何事情总是过犹不及的。异常免疫或是过度免疫（诸如自身免疫病、GVHD、移植排斥反应和超敏反应），都是免疫系统内部出现了问题，影响人们的健康和生活质量。如果采用传统治疗（长期乃至终生使用免疫抑制剂等），则又会导致免疫力下降，易感染，同时也易患肿瘤。如果可诱导机体产生特异性免疫耐受，就能克服这个问题，也可以减少免疫抑制剂的使用。细胞疗法就是新的方法之一。
本文就是梳理细胞疗法治疗自身免疫病的方方面面，讨论不同细胞疗法的优缺点，并探索这些耐受性治疗的新方向和未来前景。
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免疫失衡：癌症与自身免疫病
一般而言，健康的免疫系统应处于一种动态平衡，促炎反应和抗炎反应相互作用，共同维持免疫稳态。
在理想状态下，免疫系统可以通过中央耐受和外周耐受来维持对自身抗原和无害环境因素（过敏原、共生菌群等）的无反应性。在病原体入侵或自身细胞变异的情况下，免疫系统启动，开始识别并清除这些致病因素。成功地消除后，免疫系统将再次恢复到免疫稳态。然而，如果机体不能有效地实现免疫稳态，持续的免疫过度活跃或抑制，则可能导致自身免疫病或癌症的发生。
两种免疫失衡类型：癌症和自身免疫病
正所谓：过犹不及！免疫监视能力太弱则易患癌症，而对自身抗原或无害抗原过度反应则导致自身免疫病。
免疫功能失调是影响人类健康的一个棘手问题。作为两个不同方向的免疫失调——癌症和自身免疫病——发病机制与治疗方法上，或许有相互借鉴之处。例如，恶性肿瘤是“异常组织”，但有时候被免疫系统认为是“良民”，拥有着正常健康组织的“良民证”；而自身免疫则打破了对自身抗原的免疫耐受，因为“内部斗争”导致组织损伤。治疗自身免疫病，可以借鉴肿瘤细胞如何免疫逃逸，治疗肿瘤，则可以借鉴自身免疫以打破对“良民证“的免疫耐受。
自身免疫病，器官移植、超敏反应等引起的过度炎症反应可能威胁患者生命，恢复免疫耐受（针对自身抗原或诱导对特定抗原）很有意义。依靠传统药物诱导好像不大行，那么细胞疗法呢？风靡全球的细胞疗法已取得了革命性突破，尤其是CAR-T细胞治疗血液肿瘤。而在自身免疫病、器官移植排斥、GVHD等领域还相对差一些。
我们可以试一试，细胞疗法有望实现疾病的长期缓解，或可成为致耐受性领域的关键技术。
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战略一：免疫重建
跟造血干细胞的发现一样，也得从骨髓移植开始说起。在科学史上，很多重要发现都是意外发现。
1977年，在骨髓移植治疗再生障碍性贫血时，意外发现类风湿性关节炎也得到缓解，从此拉开了造血干细胞移植治疗重症自身免疫性疾病的序幕。
1995年，造血干细胞移植开始应用于常规治疗无效的重症自身免疫病。其目的有两个：一是清除自身反应免疫细胞，二是重建自我耐受的免疫系统。
临床研究表明，针对重症自身免疫病（如多发性硬化和系统性硬化等），自体造血干细胞移植治疗效果要优于传统治疗。无需长期使用免疫抑制剂，造血干细胞移植可以实现自身免疫性疾病的长期缓解，尽管部分患者移植后仍然会复发。
目前，造血干细胞移植仍是一种高风险疗法，移植失败、感染以及并发症仍可能影响患者生存率。因此，造血干细胞移植慎用于病情严重、存在死亡风险的患者。
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战略二：清除自身免疫的细胞
自身免疫病的特点是，存在自身抗体或自身反应性 T 细胞。
T细胞疫苗
T 细胞疫苗（TCV）是一种个体化细胞治疗，利用灭活的自身反应性 T 细胞作为免疫原性药物，诱导机体清除自身反应性T细胞。
TCV 的概念最早在1981年提出，研究者发现受辐照的MBP+（人脑髓鞘碱性蛋白）特异性T细胞，不但不会引起EAE（自身免疫性脑脊髓炎），还可以诱导对EAE的抵抗。
清除自身免疫的细胞疗法：T细胞疫苗
过去的研究表明，TCV 在自身免疫病和GVHD动物模型中均有效（包括实验性自身免疫性脑脊髓炎、狼疮、自身免疫性葡萄膜炎、1型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎、胶原诱导性关节炎等）。此外，TCV在多个临床试验中也显示出一定的安全性和有效性，包括多发性硬化、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和肌萎缩侧索硬化（ALS，即渐冻人症）。
CAR-T疗法
自身抗体的存在是自身免疫病的特征，而B细胞是治疗自身免疫病的重要靶标之一。目前，靶向B细胞的抗体药物，正在临床使用或正在开发中（包括CD19，CD20和CD22的单克隆抗体）。但尤其不足之处，需要反复给药，还可能产生耐药性。
清除自身免疫的细胞疗法：CAR-T细胞疗法
CAR-T疗法已经在B细胞血液瘤治疗中取得了突破性进展，能够长期在体内发挥效应清除B细胞。CD19+CAR-T 细胞能够在小鼠狼疮模型中，根除B细胞产生的自身抗体，并延长小鼠生命。然而，以B细胞抗原为靶标，会杀死正常B细胞，减弱机体抵抗力，患者需要持续注射免疫球蛋白。
因此，CAR-T疗法不太可能适用于治疗自身免疫病。
CAAR-T细胞疗法
既然，CAR-T疗法不太适合治疗自身免疫病，于是研究者们就开发出了CAAR（嵌合自体抗体受体）疗法。说起CAAR，其实类似于典型CAR，所不同之处在于其抗原结合结构域能靶向针对自我反应性B细胞受体。
清除自身免疫的细胞疗法：CAAR-T细胞疗法
研究者通过桥粒芯糖蛋3构建了Dsg3+CAAR-T细胞，能够有效清除抗Dsg3特异性B细胞。与其他B细胞疗法相比，CAAR 技术只是清除自身反应性B细胞，避免了B细胞全部清除，及其引起的免疫球蛋白下降和机会性感染的风险。
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战略三：诱导自身免疫耐受
APC（抗原提呈细胞），包括DC和单核-巨噬细胞，在调节先天免疫和适应免疫以及双向调节中发挥重要作用，既能够诱导免疫激活，也能诱导免疫耐受。
注：tolerogenic antigen-presenting cell ，tolAPC
tolDC细胞疗法
在自身免疫中，DC细胞可以产生促炎因子，并促进自身反应性T细胞活化。DC细胞促免疫应答还是促免疫耐受，这与DC细胞的成熟状态有关。iDC（未成熟树突状细胞）和smDC（半成熟树突状细胞）都具有促耐受性。
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DC细胞疗法的临床应用
tolDC细胞（耐受性树突状细胞，tolerogenic dendritic cell）可以是iDC也可以是smDC。其中，地塞米松和维生素A /维生素D3等可以使tolDC细胞功能稳定，而诱导半成熟能够使tolDC拥有更强大的抗原提呈和归巢能力。tolDC细胞通过诱导T/B细胞无能或诱导调节型淋巴细胞，从而诱导免疫耐受。以tolDC细胞为代表的tolAPC，在治疗克罗恩病和类风湿关节炎的临床研究，展示出一定的疗效。tolDC疗法通常采用自体细胞。
Mreg细胞疗法
Mreg细胞（调节性巨噬细胞），一般用于在器官移植期间诱导同种异体耐受。移植耐受型诱导细胞（Transplant acceptance inducing cells ，TAIC）主要是一类具有免疫调节活性的巨噬细胞。研究者利用TAIC疗法能够消除一些异体反应。
TAIC可来自捐献的尸体脾脏，也可来自健康供者的外周血，但其有效性仍有待研究。
Mreg细胞疗法的临床应用
Treg和CAR-Treg细胞疗法
调节型T细胞（Treg）是维持外周免疫耐受的重要调节细胞。Treg 细胞在GVHD、1型糖尿病等临床试验中，显示出一定的有效性。但是，Treg 细胞需要的剂量相对高，这会引起广泛免疫抑制，导致感染或肿瘤易感性的增加。
近年来，CAR-Treg在抗炎和致免疫耐受方面取得了较大的进展。抗原特异性Treg效率优于 Treg，这意味着需要较少的细胞来获得所需的治疗效果.CAR-Treg 疗法极有可能是抗炎和耐受性治疗发展的下一个热点。
CAR-Treg可靶向不同的抗原
间充质干细胞疗法
间充质干细胞（MSCs）广泛存在于各种结缔组织中，具有多向分化潜能，具强大的免疫调节和组织修复功能。
因此，MSCs在自身免疫病、器官移植、GVHD等领域成为研究热点，MSCs相关临床试验众多，包括治疗糖尿病、类风湿性关节炎、白塞病、器官移植、系统性红斑狼疮等疾病。
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文末小结
目前，诱导耐受性细胞疗法存在诸多问题（比如自体细胞可能存在基因缺陷，异体细胞存在排斥而存活期短，影响治疗效果）。细胞输入后，调节细胞变成效应细胞也是一个很麻烦的问题。这些问题都有待我们去研究。
除了细胞疗法，基于免疫检查点的仿细胞材料也可是一种策略。已经有研究团队通过纳米材料探索诱导免疫耐受，通过合成具个性化、有调节功能的类细胞材料，诱导自身反应性免疫细胞凋亡，有望实现免疫耐受的恢复，并有更利于产业化。
不管怎样，细胞治疗诱导免疫耐受技术，无疑在未来医疗技术中发挥越来越重要的作用。
